Лікарстово Кселода.
Виробник Ф. Хоффманн-Ля Рош.
340 Кингслєнд Стрит, Наталі, Нью Джерсі 07110 США
В упаковці 120 таблеток, можливість продати 88 таблеток.
Ціна упаковки 120 таблеток–3920 грн.
ІНСТРУКЦІЯ
для медичного застосування препарату
КСЕЛОДА
(XELODA®)
Загальна характеристика:
міжнародна та хімічна назви: капецитабін, 5'-деокси–5-флуоро-N — цитидин;
основні фізико-хімічні властивості: таблетки по 150 мг довгастої форми, двоопуклі, вкриті оболонкою, рожевого кольору, ядро таблетки білого кольору, на одному боці гравіювання «XELODA», на іншому – «150»;
таблетки по 500 мг довгастої форми, двоопуклі, вкриті оболонкою, рожевого кольору, ядро таблетки білого кольору, на одному боці гравіювання «XELODA», на іншому – «500»;
склад: 1 таблетка містить 150 мг або 500 мг капецитабіну;
оболонка: для 150 мг – Opadry рожевий 03А14309 (гіпромелоза, тальк, титану діоксид, заліза оксид жовтий, заліза оксид червоний); для 500 мг – Opadry рожевий 03А14380 (гіпромелоза, тальк, титану діоксид, заліза оксид жовтий, заліза оксид червоний).
Форма випуску. Таблетки, вкриті оболонкою.
Фармакотерапевтична група. Антинеопластичні засоби. Антиметаболіти. Код АТС L01 B С06.
Фармакологічні властивості.
Фармакодинаміка. Капецитабін – похідне фторпіримідину карбамату, пероральний цитостатик, який активується в тканині пухлини і чинить на неї селективну цитотоксичну дію. Сам капецитабін не має цитотоксичної дії, однак перетворюється у цитотоксичну сполуку — фторурацил (5-ФУ). Утворення 5-ФУ відбувається в тканині пухлини під дією пухлинного ангіогенного фактора тимідинфосфорилази (дТдФази), що таким чином зводить до мінімуму системний вплив 5-ФУ на здорові тканини організму.
Послідовна ферментна біотрансформація капецитабіну у 5-ФУ утворює у клітинах пухлини його вищі концентрації, ніж в навколишніх здорових тканинах. Після перорального прийому капецитабіну хворим на рак товстої кишки концентрація 5-ФУ в тканині пухлини вища, ніж у здорових тканинах у 3,2 разу. Відношення концентрацій 5-ФУ в тканині пухлини і плазмі – 21,4, відношення його концентрації в здорових тканинах і в плазмі – 8,9. Активність тимідинфосфорилази в первинній колоректальній пухлині в 4 рази вища, ніж в навколишніх здорових тканинах.
У пухлинних клітинах у хворих на рак молочної залози, шлунка, товстої кишки, шийки матки і яєчників міститься більше тимідинфосфорилази, що здатна перетворювати 5'-ДФУР (5'-дезокси–5-фторуридин) в 5-ФУ, ніж у відповідних здорових тканинах.
Як здорові, так і пухлинні клітини метаболізують 5-ФУ в 5-фтор–2-дезоксиуридину монофосфат (ФдУМФ) і 5-фторуридину трифосфат (ФУТФ). Ці метаболіти ушкоджують клітини шляхом двох різних механізмів. По-перше, ФдУМФ і фолатний кофактор N5"10-метилентетрагідрофолат зв’язуються з тимідилат синтазою (ТС) з утворенням ковалентно зв’язаного третинного комплексу. Цей зв'язок пригнічує утворення тимідилату з урацилу. Тимідилат є необхідним попередником тимідину трифосфату, який, у свою чергу, дуже важливий для синтезу ДНК, так що недостатність цієї речовини може призвести до пригнічення клітинного поділу. По-друге, в процесі синтезу РНК транскрипційні ферменти ядра можуть помилково включити в неї ФУТФ замість уридину трифосфату (УТФ). Ця метаболічна помилка порушує процесинг РНК і синтез білка.
Ефективність лікування препаратом хворих на рак товстої кишки.
Кселода ефективна в режимі ад’ювантної терапії хворих на рак товстої кишки III стадії (С по Dukes). Статистично значуща перевага отримана для Кселоди щодо виживання без рецидиву захворювання при спостереженні без лікування 3,8 року.
Кселода ефективна в якості препарату першої лінії при метастазуючому колоректальному раку. Сумарна частота об’єктивної ремісії становить 25,7% при призначенні Кселоди і 16,7% при лікуванні за схемою Мейо (лейковорин в дозі 20 мг/м2 внутрішньовенно з наступним внутрішньовенним введенням 5-ФУ в дозі 425 мг/м2 в 1 – 5 дні через кожні 28 днів). Медіана часу до прогресування захворювання і медіана виживання порівнюються для двох режимів.
Комбіноване застосування Кселоди і бевацизумабу призвело до збільшення виживання без прогресування порівняно зі схемою без бевацизумабу.
Ефективність лікування препаратом хворих на рак молочної залози. Кселода в комбінації з доцетакселом має кращий ефект, ніж при монотерапії доцетакселом, і покращує виживання, підвищує частоту загальної об’єктивної ремісії (41,6% у порівнянні з 29,7%), час до прогресування захворювання або летального кінця у хворих з місцево поширеним або метастазуючим раком молочної залози при неефективності цитотоксичної хіміотерапії, включаючи антрацикліни.
Монотерапія Кселодою ефективна у хворих з місцево поширеним або метастазуючим раком молочної залози при неефективності хіміотерапії, що включає таксани або антрацикліни, або при наявності протипоказань до продовження терапії антрациклінами. Частота загальної об’єктивної ремісії дорівнює 20 – 25%.
Фармакокінетика.
Всмоктування
Після перорального прийому капецитабін швидко та повністю всмоктується, після чого проходить його біотрансформація в метаболіти 5'-дезокси–5-фторцитидин (5'-ДФЦТ) і 5'-ДФУР. Прийом їжі зменшує швидкість всмоктування капецитабіну, проте не має значного впливу на величину площі під кривою "концентрація-час" (AUC) 5'-ДФУР і наступного метаболіту 5-ФУ. При призначенні препарату після прийому їжі у дозі 1250 мг/м2 на 14-й день максимальні концентрації Смакс капецитабіну, 5'-ДФЦР, 5'-ДФУР, 5-ФУ і ФБАЛ становили відповідно 4,47, 3,05, 12,1, 0,95 і 5,46 мкг/мл. Час досягнення максимальної концентрації Тмах дорівнює 1,50, 2,00, 2,00, 2,00 і 3,34 год., a AUC – 7,75, 7,24, 24,6, 2,03 і 36,3 мкг · год. /мл, відповідно.
Зв'язок з білками
Для капецитабіну, 5'-ДФЦТ, 5'-ДФУР і 5-ФУ зв'язок з білками (головним чином з альбуміном) становить відповідно 54%, 10%, 62% і 10%.
Метаболізм
Метаболізується в печінці під дією карбоксилестерази до метаболіту 5'-ДФЦТ, який потім трансформується в 5'-ДФУР під дією цитидиндезамінази, що знаходиться в основному в печінці
та пухлинних тканинах. Подальша трансформація до активного цитотоксичного метаболіту 5-ФУ проходить переважно в тканині пухлини під дією пухлинного ангіогенного фактора — тимідинфосфорилази (дТдФази). Концентрації 5-ФУ і його активних фосфорильованих анаболітів в пухлині значно перевищують рівні в здорових тканинах, за рахунок чого забезпечується відносна селективність цитотоксичного ефекту. Площа під кривою "концентрація-час" (AUC) для 5-ФУ в 6 – 22 рази менша, ніж після внутрішньовенного струминного введення 5-ФУ у дозі 600 мг/м2. Метаболіти капецитабіну стають цитотоксичними тільки після перетворювання в 5-ФУ і анаболіти 5-ФУ. Потім 5-ФУ катаболізується з утворенням неактивних метаболітів – дигідро–5-фторурацилу (ФУН2), 5-фторуреідопропіонової кислоти (ФУПК) і а-фтор- (3-аланіну (ФБАЛ); цей процес проходить під впливом дигідропіримідиндегідрогенази (ДПД), активність якої обмежує швидкість реакції.
Виведення: період напіввиведення Т1/2 капецитабіну, 5'-ДФЦР, 5'-ДФУР, 5-ФУ і ФБАЛ становить відповідно 0,85, 1,11, 0,66, 0,76 і 3,23 год. Фармакокінетичні параметри капецитабіну, 5'-ДФЦТ і 5'-ДФУР на 1-й і 14-й день однакові. AUC 5-ФУ збільшується до 14-го дня на 30 – 35%, і більше не підвищується (22 день). У діапазоні терапевтичних доз фармакокінетичні параметри капецитабіну і його метаболітів, за винятком 5-ФУ мають дозозалежний характер. Екскреція з сечею – 95,5%, з калом – 2,6%. Основним метаболітом в сечі є ФБАЛ, який становить 57% від прийнятої дози. Приблизно 3% прийнятої дози виводиться з сечею у незмінному стані.
Фармакокінетика в особливих клінічних групах.
Стать, наявність чи відсутність метастазів у печінку до початку лікування, індекс загального стану пацієнта, концентрація загального білірубіну, сироваткового альбуміну, активність АЛТ і ACT у хворих на рак товстої кишки не мали достовірного впливу на фармакокінетику 5Г-ДФУР, 5-ФУ і ФБАЛ.
Хворі з метастатичним ураженням печінки. У хворих з легким і помірним ступенем порушення функції печінки, обумовленим метастазами, клінічно значущих змін фармакокінетики капецитабіну не спостерігається. Дані з фармакокінетики у хворих з важким порушенням функції печінки відсутні.
Хворі з порушенням функції нирок. При різному ступені (від легкого до важкого) ниркової недостатності фармакокінетика незміненого препарату і 5-ФУ не залежать від кліренсу креатиніну (КК). КК впливає на величину AUC 5'-ДФУР (збільшення AUC на 35% – при зниженні КК на 50%) і ФБАЛ (збільшення AUC на 114% при зниженні КК на 50%). ФБАЛ –
метаболіт, що не має антипроліферативної активності; 5'-ДФУР – безпосередній попередник 5-ФУ.
Літній вік. Вік не впливає на фармакокінетику 5Г-ДФУР і 5-ФУ. AUC ФБАЛ збільшується у хворих у віці 65 років і старше (збільшення віку на 20% супроводжувалось збільшенням AUC ФБАЛ на 15%), що, імовірно, обумовлено зміною функції нирок.
Показання для застосування.
Місцевий розповсюджений чи метастазуючий рак молочної залози в поєднанні з доцетакселом після неефективної хіміотерапії, що включає препарати антрациклінового ряду.
Місцевий розповсюджений чи метастазуючий рак молочної залози після неефективної хіміотерапії, що включає таксани і препарати антрациклінового ряду або при наявності протипоказання до терапії антрациклінами.
Рак ободової кишки в ад’ювантній терапії.
Препарат першого ряду для лікування колоректального раку з метастазами.
Препарат першого ряду для лікування розповсюдженого раку шлунка.
Спосіб застосування та дози.
Монотерапія: рекомендована добова доза Кселоди становить 2 500 мг/м2 поверхні тіла і застосовується у вигляді тритижневих циклів: її приймають щодня протягом двох тижнів, після чого роблять тижневу перерву. Сумарну добову дозу Кселоди розподіляють на два прийоми (ранком і ввечері). Препарат приймають перорально, не пізніше, ніж через 30 хвилин після їжі, запиваючи таблетки водою.
Комбінована терапія з доцетакселом: по 1250 мг/м2 2 рази на добу протягом 2 тижнів з наступною тижневою перервою у поєднанні з доцетакселом (75 мг/м2 1 раз у 3 тижні). Премедикація проводиться перед введенням доцетакселу відповідно до інструкції для застосування доцетакселу.
Комбінована терапія з цисплатином: по 1000 мг/м2 2 рази на добу протягом 2 тижнів з наступною тижневою перервою у поєднанні з цисплатином у дозі 80 мг/м2 в 1-й день у вигляді 2 годинної внутрішньовенної інфузії кожні 3 тижні (1 раз у 3 тижні). Перша доза Кселоди приймається ввечері 1-го дня, остання доза – вранці 15-го дня. Премедикація проводиться перед введенням цисплатину відповідно до інструкції для застосування цисплатину.
Якщо захворювання прогресує або виникають ознаки токсичності тяжкого перебігу, препарат відміняють. Дозу Кселоди розраховують на площу поверхні тіла таким чином:
комбінована терапія з оксаліплатином і/чи бевацизумабом:
по 1000 мг/м2 2 рази на добу протягом 2 тижнів з наступною тижневою перервою у поєднанні з оксаліплатином і/чи бевацизумабом у дозі 7,5 мг/кг у 1-й день у вигляді внутрішньовенної інфузії протягом 30–90 хвилин кожні 3 тижні (1 раз у 3 тижні) з наступним введенням оксаліплатину в дозі 130 мг/м2 у вигляді 2-годинної внутрішньовенної інфузії. Перша доза Кселоди приймається ввечері 1-го дня, остання доза – вранці 15-го дня. Премедикація проводиться перед введенням оксаліплатину відповідно до інструкції для застосування оксаліплатину.